Familiárna adenomatózna polypóza – ochorenie, pri ktorom môže skorá analýza DNA zachrániť život

Mgr.Filip Uhrin

Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je autozomálne dominantné ochorenie, ktoré sa vyznačuje vznikom stoviek až tisícov adenómov 1 v konečníku a hrubom čreve počas druhej dekády života. Takmer u všetkých pacientov sa vyvinie rakovina hrubého čreva a konečníka (KRK, kolorektálny karcinóm) v prípade, že nie sú liečení v skorom štádiu. V súčasnosti u týchto pacientov nie je obvyklý výskyt KRK z dôvodu, že väčšina pacientov je diagnostikovaná skôr ako sa vyvinie rakovina.

U väčšiny pacientov sa polypy začínajú vyvíjať v detstve, väčšinou v distálnom 2 hrubom čreve (rektosigmoid) ako malé intramukózne uzliny 3 . Počas dospievania sa polypy v hrubom čreve zväčšujú a rastie ich počet. Približne u polovice pacientov s FAP sa vyvinuli adenómy vo veku 15 rokov, pričom vo veku 35 rokov sú vyvinuté až u 95 % pacientov. Všeobecne sa rakovina začína rozvíjať približne 10 rokov po vyvinutí polypov.

Príznaky FAP sú u detí a dospievajúcich zriedkavé, pokiaľ adenómy nie sú veľké a početné aby spôsobili krvácanie z konečníka, prípadne anémiu. Medzi nešpecifické príznaky patrí zápcha, hnačka, bolesti brucha alebo úbytok hmotnosti u mladých pacientov.

Familiárna adenomatózna polypóza a kolorektálny karcinóm

Na celom svete je KRK hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti na rakovinu. Jeho výskyt sa medzi rôznymi populáciami výrazne líši, pričom najvyšší výskyt bol zaznamenaný v západných a priemyselných krajinách. Približne 85 % všetkých KRK je sporadických, zatiaľ čo približne 15 % je familiárnych, pričom FAP spôsobuje menej ako 1 % zo všetkých KRK. Napriek tomu je FAP jedným z najlepšie preskúmaných genetických ochorení.

Genetické pozadie familiárnej adenomatóznej polypózy

Familiárna adenomatózna polypóza je autozomálne dominantné dedičné ochorenie, čo znamená, že na rozvoj ochorenia postačuje mutácia jednej kópie génu APC. Z tohto dôvodu je častý jej familiárny výskyt, kedy každé dieťa pacienta s FAP má 50 % šancu zdediť chybný gén. U približne 20 – 30 % pacientov s FAP sa však mutácia vyskytne „de novo“, bez klinických alebo genetických dôkazov u členov rodiny.

APC je tumor-supresorový gén⁴, ktorý sa nachádza na dlhom ramene 5. chromozómu v oblasti 21 (5q21). Kódujúca oblasť sa skladá z 15 exónov⁵ a kóduje veľký proteín o veľkosti 309 kDa⁶. Proteín APC obsahuje mnoho domén⁷, ktoré umožňujú oligomerizáciu⁸ a väzbu na rôzne ďalšie intracelulárne proteíny, ktoré majú dôležitú úlohu pri bunkovej adhézii⁹, transdukcii signálu¹⁰ a aktivácii transkripcie¹¹.

APC je typický tumor-supresorový proteín, ktorý má kľúčovú úlohu pri tzv. WNT signalizácii, pričom reguluje degradáciu β-katenínu (obr. 1). Signály WNT ovplyvňujú stabilitu proteínového komplexu, ktorý obsahuje β-katenín, konduktín a GSK 3 (glykogén-syntáza kináza 3). Pri absencii WNT signálov alebo v prítomnosti štandardného proteínu APC dochádza k degradácii β-katenínu. Naopak, v prítomnosti WNT signálov alebo pri absencii APC proteínu (ako je tomu v mnohých rakovinách hrubého čreva) dochádza k expresii¹² cieľových génov β-katenínu, vrátane génu C-MYC.  Vďaka expresii tohto génu dochádza k expresii protoonkogénu ODC (polyamín-ornitín dekarboxyláza).

Obr. 1 Vzťah medzi WNT signalizáciou a APC tumor-supresorovým génom pri regulácii β-katenínu. Pri absencii štandardného proteínu APC vstupuje β-katenín do jadra, kde podporuje expresiu génov a metabolizmus polyamínu (ODC) v epiteli hrubého čreva. V prítomnosti štandardného proteínu APC vstupuje β-katenín do procesu proteínovej degradácie v epiteli hrubého čreva.

 

Génový produkt APC teda nepriamo reguluje transkripciu mnohých kritických génov bunkovej proliferácie¹³ prostredníctvom svojej interakcie s transkripčným faktorom β-katenínom. Po naviazaní APC k β-katenínu dochádza k jeho deštrukcii, ktorá je sprostredkovaná ubikvitínom. Naopak strata funkcie APC proteínu zvyšuje transkripciu cieľových génov β-katenínu.

V súčasnosti je známych viac ako 300 rôznych typov mutácií, ktoré sú asociované s FAP. Väčšina z týchto mutácií (inzercie¹⁴, delécie¹⁵, nonsense mutácie¹⁶, atď.) vedie k produkcii skráteného proteínu. Medzi najbežnejšie mutácie patrí delécia v kodóne¹⁷ 1309 (10 % pacientov s FAP) a delécia v kodóne 1061 (5 % pacientov s FAP).

Ľudia, u ktorých sa nevyskytuje FAP v rodinnej anamnéze (približne 20 – 30 % pacientov), sa môžu o svojom ochorení dozvedieť až príliš neskoro – v neskorom štádiu kolorektálneho karcinómu. U pacientov s FAP sa začínajú obvykle vyvíjať polypy už v 15. rokoch, pričom ich transformácia na nádory prebieha zvyčajne 10 rokov po objavení sa prvých polypov. To znamená, že nediagnostikovaní ľudia s mutáciou v géne APC majú skoro 100 % šancu, že sa u nich vyvinie kolorektálny karcinóm do 50 roku života! Tomuto scenáru môžete predísť vďaka DNA testu, ktoré okrem iného odhalí aj potenciálne mutácie v géne APC. Viac informácií o genetickom teste nájdete na našom webe.

Pojmy

1. nezhubný nádor, ktorý vzniká zo žľazového epitelu; z neho môže vzniknúť zhubný nádor – adenokarcinóm
2. vzdialený od stredu tela
3. uzliny, ktoré sa nachádzajú v sliznici
4. gén kódujúci produkt, ktorý svojou činnosťou bráni vzniku nádorového ochorenia; často vystupuje v dráhach, ktoré regulujú bunkové delenie
5. úsek génu, z ktorého vzniká produkt (funkčná RNA alebo proteín)
6. jednotka, ktorá udáva molekulovú hmotnosť proteínu (dalton/kilodalton)
7. štruktúrna časť proteínu, ktorá obvykle umožňuje proteínu vykonávať nejakú funkciu
8. proces, pri ktorom z jednotlivých proteínov vzniká proteínový komplex
9. proces, pri ktorom sa bunky spájajú a interagujú so susednými bunkami prostredníctvom špecializovaných molekúl na ich povrchu
10. prenos signálu; napríklad molekuly na povrchu bunky (receptory) zaregistrujú signál z mimo bunkového prostredia a prostredníctvom ďalších poslov ho prenášajú až na konečné molekuly, ktoré vykonajú konkrétnu reakciu
11. prepis informácie z molekuly DNA na molekulu RNA; táto RNA môže následne vykonávať sama nejakú funkciu alebo je prekladaná do proteínu procesom zvaným translácia
12. proces, pri ktorom vzniká finálny produkt (funkčná RNA alebo proteín) na základe informácie zapísanej v molekule DNA (gén); zahŕňa okrem iného procesy transkripcie a translácie
13. pojem, ktorý zahŕňa rast a delenie buniek
14. typ mutácie, pri ktorej dochádza k včleneniu úseku DNA
15. typ mutácie, pri ktorej dochádza k odstráneniu úseku DNA
16. typ mutácie, pri ktorej dochádza k vzniku predčasného stop kodónu (úsek DNA, v ktorom dochádza k ukončeniu syntézy proteínu
17. úsek DNA (trojica nukleotidov A, G, C, T), ktorá kóduje konkrétnu aminokyselinu daného proteínu

Zdroje

Half, E., Bercovich, D., & Rozen, P. (2009). Familial adenomatous polyposis. Orphanet journal of rare diseases, 4(1), 22.

Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O’Malley, M., ... & Church, J. M. (2018). Natural history of colonic polyposis in young patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal endoscopy, 88(4), 726-733.

Septer, S., Lawson, C. E., Anant, S., & Attard, T. (2016). Familial adenomatous polyposis in pediatrics: natural history, emerging surveillance and management protocols, chemopreventive strategies, and areas of ongoing debate. Familial cancer, 15(3), 477-485.