Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je autozomálne dominantné ochorenie, ktoré sa vyznačuje vznikom stoviek až tisícov adenómov 1 v konečníku a hrubom čreve počas druhej dekády života. Takmer u všetkých pacientov sa vyvinie rakovina hrubého čreva a konečníka (KRK, kolorektálny karcinóm) v prípade, že nie sú liečení v skorom štádiu.
Familiárna adenomatózna polypóza – ochorenie, pri ktorom môže skorá analýza DNA zachrániť život
Mgr.Filip Uhrin
Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je autozomálne dominantné ochorenie, ktoré sa vyznačuje vznikom stoviek až tisícov adenómov 1 v konečníku a hrubom čreve počas druhej dekády života. Takmer u všetkých pacientov sa vyvinie rakovina hrubého čreva a konečníka (KRK, kolorektálny karcinóm) v prípade, že nie sú liečení v skorom štádiu. V súčasnosti u týchto pacientov nie je obvyklý výskyt KRK z dôvodu, že väčšina pacientov je diagnostikovaná skôr ako sa vyvinie rakovina.
U väčšiny pacientov sa polypy začínajú vyvíjať v detstve, väčšinou v distálnom 2 hrubom čreve (rektosigmoid) ako malé intramukózne uzliny 3 . Počas dospievania sa polypy v hrubom čreve zväčšujú a rastie ich počet. Približne u polovice pacientov s FAP sa vyvinuli adenómy vo veku 15 rokov, pričom vo veku 35 rokov sú vyvinuté až u 95 % pacientov. Všeobecne sa rakovina začína rozvíjať približne 10 rokov po vyvinutí polypov.
Príznaky FAP sú u detí a dospievajúcich zriedkavé, pokiaľ adenómy nie sú veľké a početné aby spôsobili krvácanie z konečníka, prípadne anémiu. Medzi nešpecifické príznaky patrí zápcha, hnačka, bolesti brucha alebo úbytok hmotnosti u mladých pacientov.
Familiárna adenomatózna polypóza a kolorektálny karcinóm
Na celom svete je KRK hlavnou príčinou chorobnosti a úmrtnosti na rakovinu. Jeho výskyt sa medzi rôznymi populáciami výrazne líši, pričom najvyšší výskyt bol zaznamenaný v západných a priemyselných krajinách. Približne 85 % všetkých KRK je sporadických, zatiaľ čo približne 15 % je familiárnych, pričom FAP spôsobuje menej ako 1 % zo všetkých KRK. Napriek tomu je FAP jedným z najlepšie preskúmaných genetických ochorení.

Genetické pozadie familiárnej adenomatóznej polypózy
Familiárna adenomatózna polypóza je autozomálne dominantné dedičné ochorenie, čo znamená, že na rozvoj ochorenia postačuje mutácia jednej kópie génu APC. Z tohto dôvodu je častý jej familiárny výskyt, kedy každé dieťa pacienta s FAP má 50 % šancu zdediť chybný gén. U približne 20 – 30 % pacientov s FAP sa však mutácia vyskytne „de novo“, bez klinických alebo genetických dôkazov u členov rodiny.
APC je tumor-supresorový gén4, ktorý sa nachádza na dlhom ramene 5. chromozómu v oblasti 21 (5q21). Kódujúca oblasť sa skladá z 15 exónov5 a kóduje veľký proteín o veľkosti 309 kDa6. Proteín APC obsahuje mnoho domén7, ktoré umožňujú oligomerizáciu8 a väzbu na rôzne ďalšie intracelulárne proteíny, ktoré majú dôležitú úlohu pri bunkovej adhézii9, transdukcii signálu10 a aktivácii transkripcie11.
APC je typický tumor-supresorový proteín, ktorý má kľúčovú úlohu pri tzv. WNT signalizácii, pričom reguluje degradáciu β-katenínu (obr. 1). Signály WNT ovplyvňujú stabilitu proteínového komplexu, ktorý obsahuje β-katenín, konduktín a GSK 3 (glykogén-syntáza kináza 3). Pri absencii WNT signálov alebo v prítomnosti štandardného proteínu APC dochádza k degradácii β-katenínu. Naopak, v prítomnosti WNT signálov alebo pri absencii APC proteínu (ako je tomu v mnohých rakovinách hrubého čreva) dochádza k expresii12 cieľových génov β-katenínu, vrátane génu C-MYC. Vďaka expresii tohto génu dochádza k expresii protoonkogénu ODC (polyamín-ornitín dekarboxyláza).
Obr. 1 Vzťah medzi WNT signalizáciou a APC tumor-supresorovým génom pri regulácii β-katenínu. Pri absencii štandardného proteínu APC vstupuje β-katenín do jadra, kde podporuje expresiu génov a metabolizmus polyamínu (ODC) v epiteli hrubého čreva. V prítomnosti štandardného proteínu APC vstupuje β-katenín do procesu proteínovej degradácie v epiteli hrubého čreva.
Génový produkt APC teda nepriamo reguluje transkripciu mnohých kritických génov bunkovej proliferácie13 prostredníctvom svojej interakcie s transkripčným faktorom β-katenínom. Po naviazaní APC k β-katenínu dochádza k jeho deštrukcii, ktorá je sprostredkovaná ubikvitínom. Naopak strata funkcie APC proteínu zvyšuje transkripciu cieľových génov β-katenínu.
V súčasnosti je známych viac ako 300 rôznych typov mutácií, ktoré sú asociované s FAP. Väčšina z týchto mutácií (inzercie14, delécie15, nonsense mutácie16, atď.) vedie k produkcii skráteného proteínu. Medzi najbežnejšie mutácie patrí delécia v kodóne17 1309 (10 % pacientov s FAP) a delécia v kodóne 1061 (5 % pacientov s FAP).
Ľudia, u ktorých sa nevyskytuje FAP v rodinnej anamnéze (približne 20 – 30 % pacientov), sa môžu o svojom ochorení dozvedieť až príliš neskoro – v neskorom štádiu kolorektálneho karcinómu. U pacientov s FAP sa začínajú obvykle vyvíjať polypy už v 15. rokoch, pričom ich transformácia na nádory prebieha zvyčajne 10 rokov po objavení sa prvých polypov. To znamená, že nediagnostikovaní ľudia s mutáciou v géne APC majú skoro 100 % šancu, že sa u nich vyvinie kolorektálny karcinóm do 50 roku života! Tomuto scenáru môžete predísť vďaka DNA testu, ktoré okrem iného odhalí aj potenciálne mutácie v géne APC. Viac informácií o genetickom teste nájdete na našom webe.
Pojmy
- nezhubný nádor, ktorý vzniká zo žľazového epitelu; z neho môže vzniknúť zhubný nádor – adenokarcinóm
- vzdialený od stredu tela
- uzliny, ktoré sa nachádzajú v sliznici
- gén kódujúci produkt, ktorý svojou činnosťou bráni vzniku nádorového ochorenia; často vystupuje v dráhach, ktoré regulujú bunkové delenie
- úsek génu, z ktorého vzniká produkt (funkčná RNA alebo proteín)
- jednotka, ktorá udáva molekulovú hmotnosť proteínu (dalton/kilodalton)
- štruktúrna časť proteínu, ktorá obvykle umožňuje proteínu vykonávať nejakú funkciu
- proces, pri ktorom z jednotlivých proteínov vzniká proteínový komplex
- proces, pri ktorom sa bunky spájajú a interagujú so susednými bunkami prostredníctvom špecializovaných molekúl na ich povrchu
- prenos signálu; napríklad molekuly na povrchu bunky (receptory) zaregistrujú signál z mimo bunkového prostredia a prostredníctvom ďalších poslov ho prenášajú až na konečné molekuly, ktoré vykonajú konkrétnu reakciu
- prepis informácie z molekuly DNA na molekulu RNA; táto RNA môže následne vykonávať sama nejakú funkciu alebo je prekladaná do proteínu procesom zvaným translácia
- proces, pri ktorom vzniká finálny produkt (funkčná RNA alebo proteín) na základe informácie zapísanej v molekule DNA (gén); zahŕňa okrem iného procesy transkripcie a translácie
- pojem, ktorý zahŕňa rast a delenie buniek
- typ mutácie, pri ktorej dochádza k včleneniu úseku DNA
- typ mutácie, pri ktorej dochádza k odstráneniu úseku DNA
- typ mutácie, pri ktorej dochádza k vzniku predčasného stop kodónu (úsek DNA, v ktorom dochádza k ukončeniu syntézy proteínu
- úsek DNA (trojica nukleotidov A, G, C, T), ktorá kóduje konkrétnu aminokyselinu daného proteínu
Zdroje
Half, E., Bercovich, D., & Rozen, P. (2009). Familial adenomatous polyposis. Orphanet journal of rare diseases, 4(1), 22.
Sarvepalli, S., Burke, C. A., Monachese, M., Leach, B. H., Laguardia, L., O’Malley, M., ... & Church, J. M. (2018). Natural history of colonic polyposis in young patients with familial adenomatous polyposis. Gastrointestinal endoscopy, 88(4), 726-733.
Septer, S., Lawson, C. E., Anant, S., & Attard, T. (2016). Familial adenomatous polyposis in pediatrics: natural history, emerging surveillance and management protocols, chemopreventive strategies, and areas of ongoing debate. Familial cancer, 15(3), 477-485.
Podobné články

19.jún 2020 – svetový deň kosáčikovitej anémie
Čítať Viac

Čo je to vírus a ako sa objavil nový typ koronavírusu SARS-CoV2?
Čítať Viac

5 vecí, ktoré by ste mali vedieť o testovaní DNA
Čítať Viac

Čo sa deje s mojou vzorkou v laboratóriu?
Čítať Viac

Zdravie, to najcennejšie, čo máme
Čítať Viac

Slovák, ktorý založil onkologické centrum v USA: Budúcnosť medicíny je v genetike
Čítať Viac

Odkiaľ vie bunka pečene, že sa má stať bunkou pečene?
Čítať Viac

DNA, chýbajúca časť hádanky na ceste k našim cieľom
Čítať Viac